〈要旨〉
    脳への栄養物質の取り込みは血液脳関門（blood brain barrier、以下BBB）を通じて行なわれる。BBBの特殊機能によって脳機能は正常に保たれているが、この関門が損傷されれば脳に不変の環境を作り出すことは困難になり、その機能の低下につながる。生体が異常な状況に陥った場合、BBBの機能が変化し、通 常では通過しない食物成分が脳内に輸送され、脳機能に影響を及ぼしていると推定される事例も知られてきており、いわば食環境に由来する複合要因が脳に与える影響を明らかにする研究が進められている。
    ここでは、食環境因子として、ビタミンC（アスコルビン酸）を例に、血液脳関門の完成した脳でも、食事性栄養因子、特に体内で合成されない必須の微量 成分の変動が、BBBの状態変化を介して脳機能にまで影響を与える可能性を明らかにした知見を紹介する。 

    アスコルビン酸（AsA）は脳にとっても必要な栄養素であり、脳の関門を通過する。脳に入ったAsAの挙動については、最近、ラット脳内のAsAの存在は一様ではなく局在することが報告されているが1）、2）果たして食物摂取パターンの変動、すなわちAsA欠乏食の摂取に伴って生体側の脳のAsA分布や機能は変化するのであろうか。遺伝的にAsAを合成できない遺伝的アスコルビン酸合成不能ラット（ODSラット）のAsA欠乏および回復過程における脳のAsA量を経時的に調べている。成長期のODSラットをAsA欠乏食で飼育すると、AsA欠乏症状である体毛の粗雑化は2週目に確認されるが、AsA欠乏によって起こる組織中AsA量の低下にいたる時間がそれぞれ異なる。たとえば、血清中では0.5週目で、肝臓中では1週目で減少する。大脳皮質全組織では、1.5週目まで変動は緩やかであるが、3週目では対照の3％まで減少する。同じ大脳でも大脳皮質細胞間では、0.5週目で対照の22％まで減少し、その後穏やかに低下する。脳においては細胞間に比べ細胞内のAsA酸量の低下は穏やかであり、何らかの調節が行なわれていると思われる。 

    以上、AsA欠乏が、神経伝達系の異常に加えて神経細胞の形態的変化もひき起こすこと、また、脳への透過性の変化はAsA欠乏により脳血管が損傷を受け、このことを介して血液脳関門が機能変化をおこしていること、を明らかにした筆者らの研究の一端を紹介した。
    脳は他の臓器に比較して、恒常性が最もよく維持されているところであるが、アスコルビン酸欠乏により引き起こされる脳機能の変化は、血液脳関門の完成した脳でも、食事性栄養因子、特に体内で合成されない必須の微量成分の変動が、BBBの状態変化を介して脳機能にまで影響を与える可能性を明らかにした例だと考えている。

    ヒト脳の異常老化に伴う老人性痴呆症など、脳疾患の増加は、21世紀に日本が直面する大きな問題でもある。今後、BBBに対する環境因子、とりわけ日々の食生活と直結する栄養因子の影響について、脳機能との係わりをさらに追究することが必要であるが、消化・吸収を考慮に入れたうえで脳やその他の臓器がどのような影響を受けるか、また脳への物質の通過にあたって個々の物質間でどのような相互作用を示すかなど、複合効果のメカニズムの解析が期待される。

    共同研究者の井戸達雄教授（東北大学サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター核薬学研究部　東北大学大学院薬学研究科機能分子動態学分野兼任）に深甚なる感謝を申し上げる。

*Lathyrus stalivisの種子を食べて起こる運動機能障害で、歩行困難、起立困難、けいれんなどの症状を伴う。 

1）Stanford, J. A., Zygmunt, L. K., Julian, M. : Brain Res., 299, 289-295（1984）
2）Wilson, J. X. : J. Neurochem., 53, 1964-1071（1989）
3）Spencer, P. S. et al. : Lancet,�U, 1066-1067（1986） 
4）Haque, A. et al. : Bangl. J. Neurosci., 7, 60-71（1991）
5）Lambein, F. et al. : Toxicon., 132, 461-466（1994）

日焼けによる黒化防止製品の効力測定 

測定方法
    サンスクリーン剤による黒化防止力の定量化のために開発された方法は、UVB防護力を表示するSPFの測定法をもとに作成されている。サンスクリーン剤を塗布していない皮膚を照射し、ヒトの皮膚に黒化を引き起こすために必要な最低線量を測定する。次に、黒化防止製品をヒトの背中の他の部位に2mg/cm2の濃度で塗布し、15分間乾燥させ、UVA量が30％ずつ異なる6通りの線量により同様に照射する。測定は、GCP（医薬品の臨床試験の実施に関する基準）に基づき、ヒトに対する臨床検査に関する世界保健機構（WHO）の行動規範に従って行った。各ボランティアについて個別に症例報告用紙（case report form; CRF）に記入する。

照射条件
    400Wの金属ハロゲンランプ（Philips製、HB853型）を用い、UVC（短波長紫外線）をすべて除去するためにWG320型フィルターを併用する。ランプから皮膚までの距離は、照射強度が約180mJ/cm2となるように調整する。被験者の背中の均一性によって、6つの検査範囲に印をつける。各範囲の正確な照射強度を測定し、1スポット当りの照射時間の計算に用いる。被験者の背中にテンプレートを置く。テンプレートには、各検査範囲ごとに6個の小さなフラップがあり、各照射スポットを覆う。各1cm2の6つのスポットに、UVA線量をスポットごとに30％ずつ増加させて照射する。 

考察
    ヒトの皮膚のさまざまな色調は、メラニン、ヘモグロビン、カロテノイド、及び角質層の状態の組合せにより決まる。赤色は酸化ヘモグロビンという血色素によるものであり、黄色はカロテノイドという色素、青色は静脈中の還元ヘモグロビン、そして主要な茶色はメラノサイトで産生されるメラニン色素の存在によるものである。表皮の基底層には、メラノサイトと、基底ケラチノサイトがおよそ1対4から1対10の比率で存在する。1個のメラノサイトは、およそ36個のケラチノサイトにメラニン色素を供給する。メラノサイトとケラチノサイトとのこのような関係は、表皮メラニン単位4と呼ばれている。
メラノサイトで産生されたメラニン色素は、メラノソームという顆粒に入ってケラチノサイトへ輸送される。メラノソームは、樹状突起によりケラチノサイトへ輸送される。これは、皮下注射針を使って注射をする過程と非常によく似ている。黒人のメラノソームは白人より大きく、これが皮膚色の違いの一因であろう。さらに、褐色の皮膚をもつ人々のメラノサイトの方が活発でメラニン色素の産生量が多く、また、褐色の皮膚をもつ人々の表皮では、メラニン色素が酵素によって還元されない。

    メラニン形成の初期段階は、チロシナーゼという酵素により制御されている。チロシナーゼはチロシンを酸化して3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（ドーパ）とし、さらにドーパキノンとする。ドーパキノンは、環化や酸化重合などの一連の複雑な反応により転化され、最終的にユーメラニンが形成される。システインやグルタチオンのSH基が利用できるときはシステイニルドーパが形成され、急速に酸化されてベンゾチアジンとなり、さらにフェオメラニンとなる。
    ユーメラニンは、褐色の皮膚や黒い毛髪に見られる茶褐色のメラニン色素である。フェオメラニンは、赤い毛髪に見られる赤黄色の色素である。ヒトの色素沈着は、主に2つのメカニズムにより調節されている。体質性色素沈着とは、紫外線その他の刺激物質の影響に通常さらされることがない体の部位における個人の遺伝的素因に基づく色素沈着のレベルである。条件的皮膚色素沈着とは、主要因子である紫外線、またはホルモンにより誘起される黒化である。
    紫外線（日光）による黒化には、2つの反応が関与している。第1の反応は即時型反応で、UVAに曝露されてから数分以内に起こり、最長2時間にわたり持続するもので、既に形成されていたメラニンを光酸化することを特徴とする。遅延型反応はUVA及びUVBの両方に反応して起こり、開始は第1の反応よりはるかに遅く、曝露から2〜24時間後になって初めて顕在化する。この遅延型反応により、活動するメラノサイトの増加、メラノソーム産生の亢進、メラニン形成の増加が起こる。また、ケラチノサイトの増殖や、メラノサイトからケラチノサイトへのメラノソームの輸送も増加する。 
    また、紫外線はチロシナーゼの合成も刺激する。 

    照射に用いたUVAスペクトル（図2）は、400Wの中圧金属ハロゲンランプを線源とする。UVBはフィルターにより除去する。V型皮膚（インド系皮膚）の場合、黒化を誘起する最低線量は20〜30 J/cm2の単位である。この線量は、通常10〜20分で得られる。ランプの強度は通常の日光の約5倍である。 

ビタミンB12の栄養状態に及ぼす害
    ピル使用者は、微生物学的定量 法によっても、放射性同位元素を用いた定量法によっても、有意に低い血清ビタミンB12値を示すことが報告されている。この現象の背後にあるメカニズムの説明は困難である。血清ビタミンB12値が正常値以下に低下する場合もあるが、このことは必ずしも組織中ビタミンB12の枯渇を示すデータ（真の欠乏症の徴候）と結びついていない。しかし臨床医は、ピルにより血清ビタミンB12値が低下させられているのかどうかを確かめるため、患者に一時的にピルの服用を中止することを提案する場合もある。血清ビタミンB12値の低下の原因がビタミンB12吸収不良であるという可能性を排除するためには、シリング試験（放射性標識物質の吸収率を検定する方法）が行われるのが通 常である。我々が現在行っている、TriphasilRを服用している若齢女性群を対象としたビタミンB12その他の栄養素に関する縦断的（6月経周期）研究の結果 の概要を表に示す。血液標本は全被験者について月経周期の同じ時期に採取したにもかかわらず、平均血清ビタミンB12値は26％低下していたが、その差は有意ではなかった（データの分散が大きいことによる）。
    吸収不良のほか、血清ビタミンB12値の低下について提案されている説明としては、腎排出機能の亢進、ビタミン結合性物質の産生の減少がある。Hjeltらは、高精度の全身測定法を用いてビタミンB12の吸収量 と排出量を測定した。この研究のOC使用者には食事性欠乏症の者はいなかったので、吸収量 及び排出量が正常であったという結果から、ビタミンB12の貯蔵量 は正常であることが示された。この結果は、シリング試験の結果が正常であったこと、並びにメチルマロン酸（ビタミンB12に関する栄養状態を示す生化学的指標）の赤血球値及び尿中排出量 が変化しなかったことを示した他研究と一致する。
    血清ビタミンB12値の低下は、血清中ビタミンB12結合性物質の不足に関係がある可能性が非常に高い。実際に、ピルは白血球により合成される糖タンパク質であるトランスコバラミンI（TCI）の産生を阻害する。この結合タンパク質は、飽和度70〜100％であり、ビタミンB12の組織への輸送には不可欠でなく、それよりも血漿へのビタミンB12の輸送に関係している。ピル使用者の血清総TCI値については、低下しているという結果 や、有意な変化はないという結果が出ている。ビタミンB12の約90％がTCIに結合していることから、TCI値の低下は血清ビタミンB12値の低下の一因となる可能性がある。トランスコバラミン�U（TC�U）は、β-グロブリンの一種であり、90〜95％が不飽和であるが、組織へのビタミンB12輸送に大きな役割を果 たす。Larsson-Cohnは、ピルの投与によりビタミンB12に対する組織の結合活性が上昇し、さまざまな組織コンパートメント間でビタミンB12の再分布が起こると示唆した。Shojania & Wylieによると、TC�Uはピルによる影響を受けないので、そのようなことが起こる可能性は低いという。

1）Crary EJ, Antioxidant treatment of macular degeneration of the aging and macular edema in diabetic retinopathy, South. Med. J., 80, 38, 1987. 
2）Teikari JM, Laatikainen L, Virtamo J, Haukka J, Rautalahti M, Liesto K Heinonen OP, α-tocopherol and β-carotene in age-related macular degeneration, Invest. Ophihalmol. Vis. Sci., 36 (Suppl.), S9, 1995.
3）Age-related Macular Degeneration Study Group, Multicenter ophthalmic and nutritional age-related macular degeneration study-part 2: antioxidant intervention and conclusions, J. Am. Optom. Assoc., 67, 30-49, 1996
4）AREDS (Age-related Eye Disease Study), Manual of procedures, National Eye Institute, Bethesda, MD, 1992.