田渕 正樹 氏
要旨 緑茶カテキンのエピガロカテキンガレート（EGCG）は、多彩な生理活性を有することが明らかになっている。本稿では、高血圧及び脳卒中のモデル動物にEGCGを摂取させたときの、血圧変動や脳卒中発症への影響を観察した実験結果を示 すとともに、高血圧の予防効果が期待されるラクトトリペプチドについて紹介したい。
最近、健康志向の高まりやペットボトルの緑茶飲料の普及により、緑茶の消費量は劇的に増加している。緑茶に最も多く含まれている成分はカテキン類である。緑茶カテキン抽出物には、フラバン-3-オール骨格を持つ、(-)-エピガロカテキンガレート(EGCG)、(-)-エピカテキンガレート(ECG)、(-)-エピガロカテキン(EGC)、(-)-エピカテキン(EC)の4種類が含まれる。これら緑茶カテキン類のなかでもEGCGは最も含有量が多く(約50％)、抗酸化作用をはじめとして、がん予防作用、抗ウイルス作用、脂質代謝改善作用などの多彩な生理活性が期待されている。また、近年の疫学研究において、緑茶の摂取により脳卒中による死亡率が低下することが報告され(Kuriyama、2006)、高血圧、心疾 患及び脳卒中などの循環器疾患に対する緑茶カテキン類の作用が注目されている。 厚生労働省の「平成17年患者調査」によると、我が国における高血圧の患者は約781万人と推計されている。高血圧患者の9割以上は、原因が特定できない「本態性高血圧症」とよばれるものであり、その発症や進行には遺伝因子（家族歴など）と環境因子（食事、運動などの生活習慣）が関係していると考えられている。高血圧は自覚症状があまり現れない疾患であるが、放置すると動脈硬化が進行し、心疾患や脳卒中を引き起こす可能性がある。したがって、血圧をなるべく上昇させないような生活習慣を心がけ、高血圧の発症を予防すること、あるいは高血圧の進行を遅らせることが重要である。 ヒトの本態性高血圧症や脳卒中の研究に用いられるモデル動物の一つとして、脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット(Stroke-prone spontaneouslyhypertensive rats: SHRSP)が作出され(Okamoto、1974)、現在もヒト本態性高血圧症や脳卒中に対する薬物や機能性食品の研究開発に用いられている。さらに、SHRSPの選抜交配により、悪性SHRSP(Malignant SHRSP: M-SHRSP)が開発された( Okamoto、1985)。M-SHRSPは、血圧上昇が急激で
2.EGCG摂取による脳卒中発症日への影響 体重の変化、神経症状の観察より、脳卒中発症日を推定し、各群の脳卒中発症率の推移を図2に示した。EGCG摂取により、脳卒中発症日の有意な遅延（p<0.01）が認められた。実験終了時（13週齢）における脳卒中発症率は対照群82%、EGCG群41%であり、摘出した脳の病理検索を行ったところ、脳卒中発症を推定したラットの脳内には、確かに病変（脳梗塞、脳出血、脳浮腫）が認められた。 3.EGCG摂取によるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系への影響 ヒトの体液量を調節する機序の1つにレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAA系)が知られている。レニンは腎臓で分泌される酵素であり、肝臓等から産生されるアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIに分解する。アンジオテンシンIは、肺や血管内皮細胞に存在するアンジオテンシン変換酵素により、アンジオテンシンⅡとなる。アンジオテンシンⅡは強力な血管収縮作用を持ち、また、副腎皮質からのアルドステロン産生を促進し、体液量を増加させる。高血圧の進行には、このRAA系の亢進が一部関与していることがわかっている。そこで、EGCG摂取による、RAA系への影響を調べるために、実験終了時の血液を用いて、血漿レニン活性、血漿アンジオテンシンⅡ濃度、血漿アルドステロン濃度を測定した。その結果、血漿レニン活性は両群に差は認められなかったが、血漿アンジオテンシンⅡ濃度、及び血漿アルドステロン濃度はEGCG投与により著明に低値を示した(図３)。 図2 EGCG の脳卒中発症遅延効果 図3. EGCG のレニン・アンジオテンシンⅡ・アルド ステロン系への影響 Mcan±SEM,NS Mcan±SEM,P<0.01 can±SEM,P<0.05 4.EGCG摂取による酸化ストレスへの影響 EGCG摂取による酸化ストレスへの影響について調べた。酸化ストレスの評価には、尿中のバイオピリン濃度を用いた。バイオピリンは、血中のビリルビンが種々の活性酸素種と反応して生成される物質であり、生成後は速やかに尿中に排泄される。したがって、尿中バイオピリン濃度の測定により、生体内の酸化ストレスレベルを鋭敏に評価することが可能である。
そこで、EGCG投与7週間後(生後12週齢)の尿を採取して、尿中 バイオピリン濃度を測定したところ、EGCG群で有意に低値を示した （図４）。 図4 EGCG の酸化ストレスへの影響 考察 本研究で、緑茶カテキンの主要成分であるEGCGに穏やかな血 圧上昇抑制作用と脳卒中発症遅延作用を見出した。ヒト本態性高血圧症において、血圧上昇や脳卒中をはじめとする臓器障害にRAA系が深く関与していることがわかっている。我々が行った予備的研究において、M-SHRSPでは、脳卒中発症の直前から、血漿アルドステロン濃度が上昇することを見出している。EGCGには、アンジオテンシン変換酵素阻害作用が試験管レベル(Hara、1987)およびヒト培養内皮細胞（Persson、2006）ですでに明らかにされている。 本研究においても、EGCGの摂取により血漿アンジオテンシンⅡ濃度及び血漿アルドステロン濃度が低下したことから、EGCGは、生体においてもアンジオテンシン変換酵素を阻害する可能性が示唆された。また、尿中バイオピリン濃度を低下させたことから、酸化ストレスの軽減も血圧上昇抑制作用に関与していることが示唆された。 EGCGのように、アンジオテンシンⅡの生成を抑制することにより、血圧上昇を防ぐことが期待される食品成分として、ラクトトリペプチドがある(Nakamura、1995)。ラクトトリペプチドは、乳カゼインを酵素により加水分解して得られるアミノ酸3残基のペプチドであり、IPP(イソロイシン・プロリン・プロリン)、VPP(バリン・プロリン・プロリン)が知られている。このラクトトリペプチドには、試験管レベルにおいて、アンジオテンシン変換酵素を阻害する作用が明らかにされており、動物モデルを用いた研究においては、高血圧自然発症ラット（Spontaneously hypertensive rats: SHR）の血圧上昇抑制作用（Nakamura、1995）が認められている。ヒトにおいても血圧上昇抑制作用（Tuomilehto、2004、Aihara、2005）や血管内皮機能改善作用（Hirota、2007）が報告されている。ラクトトリペプチド摂取による、心疾患や脳卒中に対する影響に関しては、現在のところほとんど報告はないがさらなる研究の発展が期待される。 おわりに 以上、高血圧を予防することが期待される健康素材の例として、緑茶カテキンEGCGおよびラクトトリペプチドについて紹介した。これらには、高血圧治療薬ほどの強力な血圧低下作用は認められないが、適度な量を長期間にわたって摂取することにより、穏やかな血圧上昇抑制作用が期待できると考えられる。これら健康素材のもつ機能性をうまく利用し、血圧がなるべく上がらないような生活習慣を心がけることは、心疾患や脳卒中を防いで、健康寿命（心身ともに健やかで暮らすことができる期間）を延ばすことにつながると考えられる。
ビタミン広報センター（港区芝）では、ビタミン及び健康に関して正確で科学的根拠に基づいた、正しい最新の知見をマスコミの方々に いち早くお伝えし、ご理解いただくために、「VICプレスセミナー」を行っています。 去る2008年3月4日（火）に開催した第41回VICプレスセミナーでは、香川靖雄先生（女子栄養大学 副学長）に『メタボリックシンドローム治療と葉酸で脳卒中・認知症を予防する』をテーマにご講演いただきました。 講演概要は以下の通りです。
女子栄養大学 副学長 香川 靖雄
はじめに メタボリックシンドロームに伴って起こる高血圧や糖尿病は寝たきり高齢者に多い脳卒中、認知症の原因であることが判りました。 メタボリックシンドロームの増加にもかかわらず、３億人の米国民の脳卒中死亡率が激減したのはB群ビタミンである葉酸を穀類に添加する制度を１０年前からはじめたためです。 そこでカナダ等々でも強制的な穀類葉酸添加が行われています。日本では神経管閉鎖障害の予防に厚生労働省が葉酸摂取を妊婦に勧めている他は、葉酸の重要性の認知度がまだ低く、推奨量も米国の約半分の240 gです。そこで現在の日本で高齢時代に特に重要な脳卒中・認知症予防効果が優れている葉酸の血管、脳保護作用について、また、最近の報道とは逆に葉酸欠乏は充足者の７倍も大腸癌の危険がある事や、「さかど葉酸プロジェクト」の成功例も含めてご説明します。 メタボリックシンドロームへの取り組み メタボリックシンドロームは流行語大賞を取るほど一般化しました。事実、今や中高年男性の約半数、中高年女性の約２割がメタボリックシンドロームかその予備軍です(1)。 平成１８年度国民栄養調査(1)によれば４０歳以
上の人口でメタボリックシンドローム該当者は男性25.1%、女性13.4%、同予備軍は男性25.8%、女性8.4%なのです。これらリスクを放置すればやがて動脈硬化から脳卒中、心筋梗塞、高血糖から糖尿病性の腎症や失明になります。さらに高齢時代に入って大きな介護問題となったのは認知症です（図１）。糖尿病患者は一般人に較べて約５倍認知症に罹りやすく、高血圧の場合は４倍、高血圧と糖尿病が合併すれば約6倍も認知症にかかりやすいことが世界に誇る日本の久山研究で確認されました（図２）（2）。いまや脳卒中は日本の寝たきり高齢者の原因の第一位で４割を占め、第二位の骨折に続いて、認知症が第三位となり現在の170万人が15年後には370万人になると予想されています（3）。形の上で長寿でも寝たきり介護が多くては喜べません。そこで、演題のように、脳卒中、認知症を防ぐにはメタボリックシンドロームを治療すること、そして葉酸を十分に摂取することが重要です（図３）(3) 形の上で長寿でも寝たきり介護が多くては喜べません。そこで、演題のように、脳卒中、認知症を防ぐにはメタボリックシンドロームを治療すること、そして葉酸を十分に摂取することが重要です（図３）(3)。 メタボリックシンドロームとは生活習慣病関連８学会が共同で定めた「日本人におけるメタボリックシンドローム診断基準」(4)では、 ①必須項目が内臓肥満（腹囲が男＞８５，女＞ ９０ｃｍ）です。
これに加えて、②脂質異常：HDLコレステロール低値（＜40mg/dl）かつ/または高トリグリセリド（≧150mg/dl）、③正常高値血圧（収縮期血圧≧130mmHg かつ/または拡張期血圧≧85mmHg）、④高血糖（空腹時血糖≧110mg/dl）のうちの ２項目以上がある場合を判定基準としています(3､4)（図１）。 この基準は従来の高血圧＞140mmHg/90mmHg、糖尿病は空腹時血糖＞126mg/dlという病的領域まで進む前の境界域に属し、 血圧≧140mmHg/90mmHgは正常高値血圧、血糖≧110mg/dlは境界域糖尿病と呼ばれます。 肥満予防の大切さは誰も知っていますが行動変容は困難です。事実、健康日本２１の啓発運動(5)や食事摂取基準の策定(6)にもかかわらず、発足５年後の中間評価では、中高年男性の肥満頻度は策定時の24%から29%に増えて目標の15%から遠ざかり、男女とも歩数は大幅に減少し、野菜（目標の74%）・豆類（目標の65%）の摂取も減少しました(5)。結局、日本の健保体制は病名がついて初めて給付が行われるので、薬による二次予防が中心で、４０歳以上の人口の約30％が降圧剤を服用しています(3)。しかし、丁寧な個別指導を行えば、女子栄養大学栄養クリニックのように、メタボリックシンドロームは予防、治療できます(3,7)。このため、「厚生労働省健康局：標準的な健診・保健指導プログラム」が平成１９年に公表され、この特定健診・特定保健指導では地域の国民健康保険組合、職域の企業の従業員の健康保険組合の被保険者に a.情報提供し、生活習慣改善の必要度の「中」の対象者に b.動機付け支援を加え、必要度「高」の者にあってはc.積極的支援を加え、全員に対して効果評価を行うことを義務づけることになりました。 メタボリックシンドローム治療目標（毎月腹囲1cm＝脂肪1kg減少） 従来の生活習慣病の予防対策は個々の危険因子である高血
圧、脂質異常などに対して、別々の対策がとられてきました。しかし、これらの値が境界域でもリスクが集積したメタボリックシンドロームでは著しく循環器疾患の危険度が高まるのです(4,7)。内臓肥満によって、アディポサイトカインとよばれる様々な因子が脂肪組織から分泌され、インスリン抵抗性を高め、上記②－④の病態を招くのです。皮下脂肪による肥満はルノアールの美女のように出産のための長期エルギー 保存用ですから、国民健康・栄養調査では、従来の皮下脂肪厚の測定を中止しました。その代わりに健康に有害な内臓肥満を腹囲で評価することにしたのです。そして、今年４月から上記の特定健診・特定保健指導でメタボリックシンドロームを治療することにしたのです(7)。腹囲１cmの減少は体脂肪1kg、すなわち7200kcalに相当するので、現在の腹囲と基準値の 差から、１月に腹囲1cmの減量計画を立てましょう（図４）。 これは１日に240kcal＝ご飯1.5杯または6000歩に相当し、両者を半々にして、軽く一杯分の減120kcalと3000歩の増加なら実行可能です（図４）。急激な減量は、糖新生を起こすために筋肉量が減少してリバウンドを招き、骨粗鬆症を進め、健康を害します。メタボリックシンドロームの増加は飽食だけではなく、運動不足、欧米化による脂肪エネルギー比率の増加、遅寝遅起きが原因です。メタボリックシンドロームの治療には世界で認められた７つの健康習慣：適正体重、適度運動、禁煙、節酒、朝食摂取、間食制限、睡眠7-8時間に、筆者は日本人の遺伝に応じた減塩8g以下、減脂肪（総エネルギーの25%以下）、それに葉酸などの栄養バランスの３項目を加えます。
１kcalは約１円、バランス、早起き、ゆっくり運動 お店で売っているうどんでもハンバーグでもおにぎりでも大体１円が１kcalです。お寿司やウナギのように約３円のものや、パンなどの食材は0.5円以下のもありますが、まずお財布で食事を概算するのです。目標の120kcalは小さいおにぎり1個分です。それから栄養バランスは約2000種もの食品を似たもの同士でまとめて４群に大別すると判りやすいでしょう。四群点数法では食物を第１群（牛乳、卵）、第２群（魚、肉、豆）、第３群（野菜、果物）、４群（米、パン、油など）に分けます(3)。 １点とは80kcalで、卵１個、魚１切れ、豆腐半丁に相当します。４群の中で第１，２，３群はそれぞれ３点を毎日必ず摂り、身体活動に応じたエネルギーの量を４群で合わせます。調理済み食品が普及した現代では、４群点数法を食べるときに見やすい形にしたのが食事バランスガイドです。この基本は主食、副菜、主菜、牛乳・乳製品であり、それぞれ４群点数法の４群、３群、２群、１群を主成分とする料理で、その皿数で大体の量がわかります(3)。 早起きして、朝食に夕食のエネルギーの一部を回すだけでメタボリックシンドロームは改善されるのです(7)。それは朝食のエネルギーは心身の活動に使われるのですが、夕食のエネルギーは先ず貯えられて肥満を起こすからです。禁煙をニコチン置換療法などで励行させ、飲酒は、原則としてアルコール20g/日以下（日本酒１合/日ビール１本/日）とします。ゆっくりした有酸素運動が脂肪の分解には良いのです。意識的に運動することによって増加するエネルギーは200－400kcal程度しかなく、食事から摂取するエネルギーの僅か10－20%に過ぎませんが、交感神経の活動を高め、筋肉量を維持して、安静時代謝を高めるので、メタボリックシンドロームの予防、治療にはエネルギー制限と並んで極めて重要です。過剰の運動は活性酸素を生じて有害なので厚生労働省では健康に適当な運動の強度は心拍数が60代では110になるように調節し、毎日20分、１週間に合計140分行うことを勧めています(7)。
そこで、女子栄養大学では坂戸市と協力して遺伝子多型、葉酸、ホモシステインを調べ、栄養指導を行うため、内閣府が地域再生法に基づいて認定した「さかど葉酸プロジェクト」を実行して、緑色野菜摂取量と血清葉酸値(図７)など諸指標の有意な改善に成功しました(11)。食品中の葉酸は大半が利用率の悪いポリグルタミル型葉酸なので、各国と同様、坂戸市でもモノグルタミル型葉酸を穀類に加えます。日本の食品成分表ではこの両者を区別していないので、日常食では１日200-300μgしか摂れないのです。10万人の坂戸市民に対しては遺伝子検査が困難なので葉酸添加食品を普及させています。 さかど葉酸プロジェクトの血清葉酸改善量は米国より低いのですが(13)、葉酸添加食品を勧めた第２回では、野菜摂取促進の第１回プロジェクトより血清葉酸上昇と血清ホモシステイン減少が良いのです。次に、最近葉酸摂取は大腸癌の危険 図7 葉酸摂取の指導による血清葉酸濃度の上昇 遺伝子とホモシステインを調べ葉酸摂取を指導 (さかど葉酸プロジェクト)
を増すという「仮説」論文の報道がありましたが、葉酸200μg/日の摂取は葉酸700μg/日の７倍も大腸癌に罹りやすいという優れた研究(図８)(14)を始め、葉酸強化後の米国は大腸癌が180%減っているのです。一方、葉酸強化の一つの目的である奇形児予防はカナダなどで著しい成果をあげましたが(15)、日本で奇形児形成後に産科を訪れるので成果は上がりません。母子衛生でもう一つの葉酸の効果は痩せすぎの妊婦から生まれるメタボリックシンドローム体質の新生児を予防することです。これについては最近の研究をご覧ください(16)。 ４月３日は「葉酸の日」です。昨年１１月に女子栄養大学で行われた国際公衆衛生学術連合大会の「埼玉宣言」では、日本も欧米のように食品に葉酸を添加して、健康を守ることが強く勧告されています。
はじめに
